marzo 2, 2024

Reducir el “colesterilo” para controlar el Alzheimer y los cachorros

En la enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas, el deterioro cognitivo es causado por la acumulación excesiva de una proteína cerebral consumida normalmente como la tau. Cuando se acumula, el tejido cerebral comienza a degenerar y morir.

Ahora, los investigadores del Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (EE.UU.) Descubrí, en cachorros, que los depósitos de tau similares a los de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro conducen a la acumulación de una forma de colesterol, identificada como ésteres de colesteril, y que reducen los niveles de ésteres de colesteril ayudan a prevenir daños cerebrales y cambios conductivos. .

“Estas implicaciones terapéuticas son importantes”, escribió el autor principal David M. Holtzman, “La computación que utilizamos en este estudio tiene efectos secundarios que son inapropiados para su uso personal. Pero si se puede desarrollar una terapia que reduzca los efectos del colesterol en las células cerebrales sin efectos secundarios inaceptables, será un candidato prometedor para probar enfermedades neurodegenerativas.

Los hallazgos se publican en la revisión.Neurona‘.

La conexión entre el colesterol y la demencia no está tan desconectada como podría estarlo. El principal factor de riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer es el APOE, un generador implicado en la activación de las células inmunitarias del cerebro. Cuando estas células se activan incorrectamente o en el momento equivocado, pueden dañar el cerebro. Pero APOE también tiene otra función importante en el cuerpo: lleva el colesterol y otros lípidos a la sangre. En esta capacidad, realice un artículo sobre la aterosclerosis.

Y hay aún más estudios que abordan la aterosclerosis y el deterioro cognitivo. Entonces, un estudio reciente lanzado en ‘The Lancet: longevidad saludable‘ y hecho en el Centro Nacional de Investigación Cardiovascular (CNIC) demuestra que la aterosclerosis –la acumulación de placas de grasa en las arterias– y sus factores de riesgo asociados, además de las principales causas de enfermedad cardiovascular, también intervienen en las alteraciones cerebrales propias de la enfermedad de Alzheimer, la causa más común de la enfermedad.

Para investigar las conexiones entre APOE, lípidos y daño cerebral, Holtzman y la primera autora Alexandra Litvinchuk, PhD, estudiaron cachorros con gen tau de alto nivel que predispone a la tau acumulada en el cerebro. Estos cachorros comienzan a desarrollar signos de neurodegeneración durante los 6 meses de educación. Desde hace 9 meses y medio, tu cerebro ha quedado gravemente dañado y no tienes la capacidad de realizar las tareas ordinarias de la vida de una rata, ni de construir adecuadamente un nido.

Los cachorros también provocan un segundo cambio genético: han eliminado sus propios genes APOE y han sido reemplazados por una variante de la generación APOE humana, APOE3, que confiere un riesgo inmediato de Alzheimer; o APOE4, que duplica o triplica el riesgo de padecer Alzheimer; o no puedes reemplazarlo por completo.

La investigación reveló que APOE4 provoca una distorsión del metabolismo de los lípidos en el cerebro. En ratas a partir de 9 meses y medio con APOE4, las mismas áreas del cerebro que se atrofian y dañan también acumulan exceso de lípidos, y en un patrón extraño.

«La microglía llena de lípidos es muy susceptible a la hiperinflamación y comienza a romperse porque no es buena para el cerebro», dice Holtzman.

Por lo tanto, eliminar los lípidos podría reducir potencialmente la inflamación cerebral y la neurodegeneración.

En promedio, Litvinchuk y Holtzman utilizan un agonista de LXR, un miembro de una clase experimental de productos farmacéuticos que reducen los niveles de lípidos en las células. Los investigadores que operaban la farmacia, denominada GW3965, con APOE4, llegaron hace 6 meses. Los cachorros fueron evaluados durante nueve meses y medio, momento en el cual el cerebro normalmente habría sufrido una lesión considerable. Las ratas que recibieron el fármaco tenían un volumen cerebral significativamente mayor que las que recibieron un placebo.. También hay más niveles de tau, menos células inflamatorias y menos inflamación, menos pérdida de sinapsis en el cerebro y es mejor para construir nidos.

Inhumanos

“Es conmovedor que tengamos todos estos efectos en un modelo animal que comparte muchas características con las enfermedades neurodegenerativas humanas -dice Holtzman-. Me parece que este tipo de investigación podría ser muy prometedora.

Un gran obstáculo se interpuso en el camino para llevar este caso a la persona, dijo Holtzman. Los agonistas de LXR también afectan el metabolismo de los lípidos en el cuerpo, ya que pueden causar inflamación del hígado graso. Los productos químicos están trabajando arduamente para diseñar agonistas de LXR sin este efecto secundario. Si está satisfecho, los medicamentos resultantes pueden beneficiar tanto la inflamación del corazón como el cerebro.